2021 年發(fā)表于《Organic Process Research & Development》的文獻(xiàn)《Practical and Scalable Manufacturing Process for a Novel Dual-Acting Serotonergic Antidepressant Vilazodone》，對(duì)抗抑郁藥維拉唑酮的生產(chǎn)工藝優(yōu)化進(jìn)行了深入探討。該研究基于一種新型低成本路線，通過(guò)引入流動(dòng)化學(xué)技術(shù)并優(yōu)化關(guān)鍵反應(yīng)步驟，成功開(kāi)發(fā)出一種高效、低成本且適合工業(yè)化的維拉唑酮生產(chǎn)工藝，顯著提高了反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度，為抗抑郁藥物的合成領(lǐng)域提供了重要的工藝優(yōu)化方案。歐世盛為該研究提供了流動(dòng)化學(xué)設(shè)備支持：微反應(yīng)器。

01導(dǎo)圖

02摘要

維拉唑酮兼具選擇性 5 - 羥色胺再攝取抑制劑與 5 - 羥色胺 1A（5-HT??）受體部分激動(dòng)劑的作用。本文報(bào)道了一種可行且可放大的維拉唑酮生產(chǎn)工藝，該工藝采用匯聚式合成方法，成本低且純度高。對(duì)關(guān)鍵的吲哚合成步驟進(jìn)行了改進(jìn)，先制備腙中間體，再修飾側(cè)鏈羥基，大幅提高了總收率。通過(guò)該工藝成功制備了超過(guò) 2 千克的維拉唑酮鹽酸鹽，總收率達(dá) 56.2%，純度為 99.93%。

03新工藝開(kāi)發(fā)與核心突破

在抗抑郁藥物維拉唑酮的合成領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)一種高效、低成本且適合工業(yè)化的生產(chǎn)工藝是研究重點(diǎn)。傳統(tǒng)合成方法存在諸多局限性，如收率低、雜質(zhì)多、成本高以及工藝復(fù)雜等，難以滿足大規(guī)模生產(chǎn)的需求。該研究基于一種新型低成本路線（路線3），圍繞“提高收率、降低成本、適配工業(yè)化"的核心目標(biāo)，采用匯聚式合成策略，優(yōu)化關(guān)鍵反應(yīng)步驟，最終形成了一種實(shí)用的新型合成路線。

路線 3（新型低成本路線）

以廉價(jià) ε- 己內(nèi)酯為原料，四步反應(yīng)即可合成目標(biāo)產(chǎn)物，原料成本遠(yuǎn)低于 5 - 氰基吲哚，且合成步驟短；但反應(yīng)條件苛刻，總收率僅 14.2%，無(wú)法滿足工業(yè)化量產(chǎn)需求。

工藝設(shè)計(jì)思路

以路線 3 為基礎(chǔ)，以提高收率、降低成本、實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)為主要目標(biāo)，采用匯聚式合成策略，重點(diǎn)優(yōu)化關(guān)鍵反應(yīng)步驟與中間體處理方式，最終形成適用于工業(yè)化生產(chǎn)的新型合成路線。

關(guān)鍵步驟優(yōu)化方案

ε- 己內(nèi)酯還原步驟（制備 6 - 羥基己醛）：傳統(tǒng)工藝用二異丁基氫化鋁（DIBAL-H）還原，需在 - 78℃低溫下進(jìn)行，能耗高、工業(yè)化難度大；新工藝引入流動(dòng)化學(xué)技術(shù)，通過(guò)雙柱塞泵分別輸送 ε- 己內(nèi)酯與 DIBAL-H到微反應(yīng)器，經(jīng) T 型混合器高效混合反應(yīng)，優(yōu)化后反應(yīng)溫度提升至 - 25℃、停留時(shí)間 2min、ε- 己內(nèi)酯濃度 0.8mol/L，收率達(dá) 92.3 %，大幅降低能耗與工業(yè)化門(mén)檻。

費(fèi)歇爾吲哚合成步驟（關(guān)鍵中間體制備）：文獻(xiàn)中微波輔助法難以工業(yè)化，傳統(tǒng)一鍋法因原料中羥基引發(fā)水解、聚合等副反應(yīng)，收率極低；通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證（通過(guò)設(shè)計(jì)兩組實(shí)驗(yàn)替換原料中的氰基和羥基基團(tuán)，替換后收率分別為25%和 86%），明確羥基是低收率的主要原因；創(chuàng)新性采用先生成腙中間體再取代羥基的策略，將羥基轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定且可與后續(xù)原料結(jié)合的氯代離去基團(tuán)，篩選亞硫酰氯為氯化試劑（兼顧成本、收率、反應(yīng)時(shí)間與環(huán)保因素），最終確定 85% 磷酸為酸性試劑、甲苯為溶劑、100℃反應(yīng) 1.5h 的條件，目標(biāo)中間體 15 收率達(dá) 82.0%。

放大驗(yàn)證與成果

完成 3 次放大實(shí)驗(yàn)（2 次 2kg 規(guī)模、1 次 3kg 規(guī)模），反應(yīng)過(guò)程穩(wěn)定可控；經(jīng)重結(jié)晶后，維拉唑酮鹽酸鹽總收率達(dá) 56.2%，純度高達(dá) 99.93%，顯著提升了傳統(tǒng)路線的收率與純度水平，為實(shí)現(xiàn)“低成本、高純度、可放大"的工業(yè)化生產(chǎn)目標(biāo)提供了重要工藝支撐。

04實(shí)驗(yàn)與數(shù)據(jù)支撐

實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)條件

所用化學(xué)試劑與溶劑均為商業(yè)采購(gòu)，無(wú)需進(jìn)一步純化；采用安捷倫 1100 系列 LC/MSD Tarp（SL）測(cè)質(zhì)譜、布魯克 AV-400/AV-600 核磁共振波譜儀測(cè) 1H NMR 與 13C NMR（以 TMS 為內(nèi)標(biāo)）、安捷倫 1100 系統(tǒng) HPLC（反相 C18 柱，甲醇 - 水為流動(dòng)相）測(cè)純度，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性與可重復(fù)性。

關(guān)鍵中間體與終產(chǎn)物性能

中間體 6 - 羥基己醛收率 92.3%、物質(zhì) 13（4-（2-（6 - 羥基己叉基）肼基）苯甲腈）收率 99.1%（HPLC 純度 98.93%）、物質(zhì) 14（4-（2-（6 - 氯己叉基）肼基）苯甲腈）收率 93.2%（HPLC 純度 98.77%，可直接用于下一步）、物質(zhì) 15（3-（4 - 氯丁基）-1H - 吲哚 - 5 - 甲腈）收率 82.0%（HPLC 純度 99.2%）；終產(chǎn)物維拉唑酮鹽酸鹽收率 89.3%（HPLC 純度 99.93%），且 1H NMR、13C NMR、MS 數(shù)據(jù)均符合結(jié)構(gòu)特征，驗(yàn)證了工藝的可靠性。

05研究結(jié)論與意義

該研究成功開(kāi)發(fā)了一種新型的維拉唑酮生產(chǎn)工藝，該工藝采用匯聚式合成方法，通過(guò)優(yōu)化關(guān)鍵反應(yīng)步驟，顯著提高了反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度。特別是引入流動(dòng)化學(xué)技術(shù)和微反應(yīng)器，顯著降低了能耗和工業(yè)化難度。最終，通過(guò)三次放大實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了該工藝的可行性和穩(wěn)定性，為實(shí)現(xiàn)“低成本 + 高純度 + 可放大"的工業(yè)化目標(biāo)奠定了基礎(chǔ)。

開(kāi)發(fā)的工藝解決了傳統(tǒng)路線 “高成本、低收率、難放大" 的痛點(diǎn)，流動(dòng)化學(xué)與微反應(yīng)器的應(yīng)用為類(lèi)似藥物合成提供了可借鑒的工業(yè)化技術(shù)方案；“先制腙再修飾官能團(tuán)" 的策略，為解決費(fèi)歇爾吲哚合成中活性基團(tuán)干擾問(wèn)題提供了新思路。系統(tǒng)探究了反應(yīng)溫度、停留時(shí)間、催化劑種類(lèi)等參數(shù)對(duì)反應(yīng)的影響，明確了羥基對(duì)費(fèi)歇爾吲哚合成的干擾機(jī)制，為抗抑郁藥合成領(lǐng)域的工藝優(yōu)化提供了詳實(shí)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與理論支撐。

06主要圖表

Scheme 3：維拉唑酮合成路線 3

Scheme 4：維拉唑酮合成路線 4

Scheme 5：流動(dòng)化學(xué)過(guò)程示意圖（步驟 1）

表 1：步驟 1（ε - 己內(nèi)酯還原反應(yīng)）反應(yīng)條件的考察

表 2：步驟 2（費(fèi)歇爾吲哚合成反應(yīng)）反應(yīng)條件的考察

Scheme 6：費(fèi)歇爾吲哚合成反應(yīng)示意圖

圖 1：氯化試劑的選擇

圖 2：費(fèi)歇爾吲哚合成反應(yīng)條件的考察

表 3：維拉唑酮放大合成實(shí)驗(yàn)結(jié)果

參考文獻(xiàn)

論文DOI：10.1021/acs.oprd.1c00069